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ADNP BRASIL - AMIGOS E FAMILIARES DA SÍNDROME DE ADNP 

Helsmoortel-Van Der Aa syndrome (HVDAS)

A síndrome de ADNP, também conhecida como síndrome de Helsmoortel-VanDerAa (HVDAS) é um distúrbio genético de neurodesenvolvimento complexo causado por uma alteração (mutação ou deleção parcial) no gene ADNP.

Suas principais características são atraso no desenvolvimento global, atraso intelectual e transtorno do espectro do autismo.

 
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SINDROME DE ADNP

Helsmoortel-Van Der Aa syndrome (HVDAS)

O gene ADNP (proteína neuroprotetora dependente de atividade) é um gene cerebral crucial que é altamente expressivo. Ela afeta a formação do cérebro, conectividade e desenvolvimento, bem como a função cerebral e atua como células nervosas protetoras de proteínas contra o bloqueio elétrico (ou seja, proteção contra a incapacidade de as células nervosas se comunicarem eletricamente). Estudos identificaram a ADNP como um regulador do transporte axonal, plasticidade da coluna dendrítica e autofagia. Pesquisadores determinaram que o gene ADNP ajuda a regular até 400 outros genes no corpo. Esses genes e as proteínas que eles produzem são extremamente importantes para o desenvolvimento adequado e a maturação do cérebro em outros órgãos. Coletivamente, eles estão envolvidos com quase todos os sistemas do corpo.
O gene ADNP, quando mutado, causa a Síndrome de ADNP, que é estimada como uma das principais causas de autismo para o gene do NISH, e é também a única proteína que diminui significativamente no soro da doença de Alzheimer. (AD)

 

Mais sobre a Síndrome de ADNP

A síndrome de ADNP, também conhecida como síndrome de Helsmoortel-VanDerAa (HVDAS) é um distúrbio genético de neurodesenvolvimento complexo causado por uma alteração (mutação ou deleção parcial) no gene ADNP.

Suas principais características são atraso no desenvolvimento global, atraso intelectual e transtorno do espectro do autismo.

Embora a síndrome de ADNP tenha sido identificada apenas em 2014, estima-se que seja responsável por 0,17% de todos os casos de transtorno do espectro do autismo, tornando-a uma das causas genéticas mais comuns do autismo.

A síndrome de ADNP pode afetar os sistemas neurológico, cardiovascular, endócrino, imunológico, musculoesquelético e gastrointestinal, bem como o tônus muscular (hipotonia), visão, audição, crescimento, alimentação e sono. Em termos de desenvolvimento, pode causar atrasos na inteligência, atrasos no desenvolvimento da fala, apraxia da fala ou ausência de fala e atrasos no planejamento motor global (incluindo motricidade grossa, motor fino e motor oral). Causa transtornos do desenvolvimento, como o transtorno do espectro autista (TEA) em uma proporção substancial de casos, bem como transtorno de processamento sensorial. Causa características faciais distintas e muitos bebês desenvolvem erupção precoce dos dentes. Bebês e crianças geralmente têm uma disposição feliz com sorrisos e risadas frequentes.


À CAUSA

A síndrome de ADNP é causada por mutações no gene da proteína neuroprotetora dependente da atividade (ADNP). Essas mutações ocorrem espontaneamente na maioria (97%) dos casos relatados, o que significa que não houve história familiar do transtorno (mutações de novo).

A síndrome de ADNP ocorre mais frequentemente como uma mutação nova (esporádica ou de novo) no gene da proteína neuroprotetora dependente da atividade (ADNP). Essas mutações ocorrem espontaneamente na maioria dos casos relatados, significando que não houve histórico familiar do transtorno (mutações de novo). No entanto, sete (7) casos hereditários foram relatados.


SINAIS E SINTOMAS

Embora os pesquisadores tenham conseguido estabelecer uma síndrome clara com sintomas característicos ou “centrais”, muito sobre a síndrome de ADNP não é totalmente compreendido. Portanto, é importante observar que toda criança é única e que os indivíduos afetados podem não ter todos os sintomas discutidos abaixo.

As características mais comuns encontradas naquelas com síndrome de ADNP são atrasos no desenvolvimento (100%), atrasos intelectuais (100%), atrasos complexos no planejamento motor (96%), atraso ou ausência de fala (98%) e transtorno do espectro autista incluindo características autistas (93%).

Muitos bebês apresentam hipotonia / tônus muscular baixo ou fraco (78%). Os bebês também podem apresentar dificuldades de alimentação. A disfunção motora oral, como má sucção e mastigação e hipotonia, é comumente observada em crianças com síndrome de ADNP. Isso contribui para que a maioria das crianças tenha dificuldades de alimentação (83%). Problemas de deglutição também podem ser vistos e pode haver risco de aspiração.

Atrasos de desenvolvimento e motor geralmente são vistos no início. Marcos perdidos, como atrasos na posição sentada, segurar a cabeça, engatinhar e andar, são vistos na infância e as crianças geralmente são diagnosticadas com atrasos de planejamento motor global e desenvolvimento global leve a grave. Andar de forma independente é muitas vezes atrasado até alguns anos mais tarde na infância e as crianças podem ter uma marcha anormal.

As crianças com a síndrome de ADNP nos seus anos mais jovens tendem a divertir-se facilmente com frequentes sorrisos e risos e têm um comportamento muito feliz semelhante à síndrome de Angelman. Isso muitas vezes atrasa o diagnóstico de distúrbios de comportamento, como o autismo, mesmo quando a criança exibe muitos aspectos autistas no início da vida.

A dificuldade com o sono também pode se desenvolver, incluindo a apnéia do sono, o despertar frequente durante a noite e também despertar cedo. Muitas crianças têm amígdalas e adenóides removidas para tentar resolver alguns dos problemas do sono.

À medida que as crianças envelhecem, elas podem apresentar incapacidade intelectual leve a grave. Muitas vezes há atrasos no desenvolvimento da fala. Algumas crianças com síndrome de ADNP podem não ser capazes de falar enquanto outras falam algumas palavras ou frases curtas. A apraxia e outros distúrbios motores orais que afetam especificamente o planejamento motor parecem causar a maior dificuldade na maioria das crianças não-verbais.

A maioria das crianças afetadas pode atender aos critérios do transtorno do espectro do autismo e pode apresentar interação social fraca e comportamentos repetitivos (estereotípicos) de leve a grave, como fala repetitiva, balançando para frente e para trás, fazer flapping, bater palmas, esfregar dedos ou estalar os dedos. Eles geralmente têm uma obsessão por música e por brincadeiras de água. As crianças com síndrome de ADNP, muitas vezes, procuram uma interação “adulta” direta, mas buscam limitar a interação direta com outras crianças. Especificamente, em uma idade muito jovem, eles parecem desfrutar de interações sociais diretas com adultos e, muitas vezes, sorriem, riem e fazem contato visual. Isso é atípico para o autismo, mas é muito típico da síndrome de ADNP. Isso muitas vezes atrasa o diagnóstico do autismo mesmo quando a criança exibe muitas características autísticas em uma idade jovem.

O distúrbio do processamento sensorial (tanto o que procura quanto o que evita) é frequentemente visto, sendo a procura sensorial oral a mais prevalente. Por causa disso, as crianças tendem a lamber suas mãos ou outros objetos com frequência, mastigam itens não comestíveis, mordem e colocam objetos em sua boca. Eles também tendem a colocar telas de tablet e outros objetos ou dispositivos luminosos diretamente na frente de seus olhos ou nos ouvidos para estimulação sensorial.

Além do autismo e do distúrbio de processamento sensorial, as crianças podem ter uma variedade de problemas comportamentais, incluindo transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, transtorno obsessivo-compulsivo, acessos de raiva e agressividade, transtornos de humor e ansiedade.

Imagens cerebrais mostram anormalidades cerebrais estruturais em pouco mais da metade da população de pacientes. Outros problemas neurológicos podem existir. Indivíduos com síndrome de ADNP podem desenvolver convulsões. Muitos pais relatam ausência de convulsões quando bebês, juntamente com episódios de segurar a respiração. Anormalidades cerebrais relatadas incluem ventrículos amplos, atrofia cerebral, mielinização retardada e lesões da substância branca. Aproximadamente 50% das crianças com síndrome de ADNP tiveram um ou mais episódios de regressão do desenvolvimento da fala.

Crianças com síndrome de ADNP geralmente apresentam um alto limiar de dor. Muitos pais relatam que seu filho parece não sentir dor, alguns relatam fraturas sem nenhum sinal de desconforto ou angústia. A baixa percepção da dor em conjunto com problemas de comunicação pode dificultar que os pais saibam quando o filho tem dor ou lesão.

Sintomas gastrointestinais são comuns. Indivíduos afetados podem desenvolver refluxo de ácidos do estômago para o esôfago (refluxo gastroesofágico). Isso foi relatado como leve a grave. Algumas crianças requerem a colocação de um tubo de alimentação devido a graves problemas de alimentação. Episódios de constipação crônica e diarréia são vistos em quase todas as crianças com síndrome de ADNP. Outros sintomas incluem vômito cíclico, digestão retardada e condições intestinais irritáveis ou inflamatórias.

Algumas crianças, à medida que crescem após os primeiros anos da infância, têm um aumento anormal do apetite e têm dificuldades para se sentirem cheias (hiperfagia), semelhante à síndrome de Prader Willi. Isso pode levar ao ganho excessivo de peso. Algumas crianças também desenvolvem um aumento anormal no desejo beber água.

Alguns indivíduos afetados podem ter defeitos cardíacos congênitos. O defeito do septo ventricular ou atrial é um defeito cardíaco comum na síndrome de ADNP. Foram relatados defeitos cardíacos congênitos adicionais na síndrome de ADNP.

Indivíduos afetados têm características faciais distintas testa proeminente, linha de cabelo alta, pálpebras caídas (ptose), lábio superior fino, ponte nasal larga, orelhas mal formadas, olhos mais distantes do que o normal (hipertelorismo) e olhos cruzados (estrabismo). Os indivíduos afetados podem ver objetos que estão mais distantes do que os objetos mais próximos (hipermetropia ou hipermetropia). O comprometimento da visão cortical também foi observado em vários casos relatados.

Algumas crianças experimentam a erupção precoce dos dentes de leite (decíduos ou primários), mostrando uma dentição completa de dentes de leite até o primeiro aniversário, incluindo os molares. Isso não é visto em nenhuma outra síndrome conhecida, tornando-a única da síndrome de ADNP. Os dentes podem ser anormalmente pequenos, irregulares e descoloridos. Por causa da erupção dentária precoce, algumas crianças desenvolvem cáries dentárias como crianças devido à diminuição do esmalte.

Alguns indivíduos afetados têm pequenos dedos anormais que são fixos ou "travados" em uma posição curvada (clinodactilia). Certas articulações dos dedos podem ser anormalmente proeminentes.

Crianças com síndrome de ADNP são propensas a disfunção do sistema imunológico, incluindo infecções recorrentes, especialmente as do trato respiratório superior, do ouvido e do trato urinário. Foram relatadas infecções cutâneas recorrentes com cicatrização demorada. Estas infecções recorrentes podem indicar um problema subjacente com o sistema imunológico. Repetidas infecções do trato respiratório superior podem estar relacionadas ao baixo tônus muscular e problemas subseqüentes à aspiração. Problemas termorregulatórios têm sido relatados pelos pais. Isso inclui relatos de que algumas crianças aumentam as febres com extrema rapidez e têm dificuldade em regular a temperatura corporal em ambientes quentes e frios. O tempo de recuperação também é maior que o das crianças típicas. Muitas crianças têm mãos e pés frios.

Algumas áreas do sistema endócrino podem ser afetadas na síndrome de ADNP. Há relatos de que algumas crianças apresentam atrasos no crescimento e serão menores do que o esperado para a idade e sexo (baixa estatura). Hipotireoidismo tem sido relatado, bem como colesterol e ferro anormais em muitos casos. A puberdade precoce também foi observada.

Algumas crianças tendem a desenvolver obesidade troncular, na qual o tronco do corpo é afetado em oposição aos braços e pernas. Alguns têm articulações anormalmente frouxas (frouxas) que têm uma amplitude maior de movimento do que o normal (hiperlaxidade) e a curvatura lateral anormal da coluna (escoliose).


FREQÜÊNCIA

Homens e mulheres são suscetíveis de serem afetados por esse distúrbio neuro-genético. (59% meninos / 41% meninas) O número exato de pessoas que têm esse distúrbio é desconhecido. De acordo com uma estimativa, cerca de 1 em 20.000 pessoas na população geral nos Estados Unidos e na Europa têm o distúrbio. Distúrbios raros, como a síndrome de ADNP, muitas vezes passam por diagnósticos errados ou não diagnosticados, o que dificulta a determinação da sua verdadeira frequência na população em geral. Acredita-se que a síndrome de ADNP seja responsável por cerca de 0,17% dos indivíduos com autismo, tornando-a uma das causas mais comuns de um gene-único de um transtorno do espectro do autismo. Aproximadamente 205 crianças afetadas foram identificadas mundialmente na literatura médica e conforme relatado pela organização de pesquisa sem fins lucrativos da ADNP em janeiro de 2019.


TRANSTORNOS RELACIONADOS

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da síndrome de ADNP. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

  • Síndrome de Phelan-McDermid

  • Síndrome de Angelman

  • Síndrome de Smith-Magenis

  • Síndrome de Rett

  • FOXP1

  • FOXG1

  • Síndrome do X frágil

  • Síndrome do Coffin-siris

  • SYNGAP


DIAGNÓSTICO

Um diagnóstico da síndrome de ADNP baseia-se na identificação de sintomas característicos, um histórico detalhado do paciente, uma avaliação clínica completa e uma variedade de testes especializados. Não existem critérios formais de diagnóstico estabelecidos para este transtorno. Erupção dentária prematura e desenvolvimento anormal dos dentes quando ocorrem junto com atrasos de desenvolvimento ou sintomas de autismo podem levar a uma suspeita de síndrome de ADNP.


TESTE CLÍNICO E AVALIAÇÕES

O teste genético molecular pode detectar mutações no gene ADNP conhecido por causar a síndrome de ADNP, mas está disponível apenas como um serviço de diagnóstico em laboratórios especializados.

Exames neurológicos devem ser realizados para avaliar áreas como hipotonia, marcos motores, habilidades motoras grossas e andar, coordenação motora fina, nervos, refluxos e histórico de convulsões. Técnicas de imagem como ressonância magnética (MRI) ou eletroencefalografia (EEG) podem ser usadas para auxiliar no diagnóstico.

Uma avaliação cardíaca deve ser realizada. Um ecocardiograma pode ser realizado. Um ecocardiograma é um teste que utiliza ondas sonoras refletidas para criar imagens do coração e pode revelar defeitos cardíacos estruturais associados ao distúrbio.

Um oftalmologista deve realizar um extenso exame oftalmológico completo para procurar anormalidades oculares ou deficiências visuais que possam estar associadas ao distúrbio. A audiologia pediátrica também deve ser consultada e a audição avaliada.

Todos os pacientes com síndrome de ADNP devem ser encaminhados para centros com experiência em transtornos do desenvolvimento para avaliação cognitiva, comportamental e avaliações de TEA. Características típicas devem ser consideradas, bem como integrar uma cuidadosa avaliação clínica, relatórios do cuidador e observação direta estruturada. Um diagnóstico de TEA pode auxiliar na elaboração de planos de tratamento educacional e de serviços relacionados individualizados e na justificação de serviços por meio do conselho de educação e provedores de seguros de saúde.

Encaminhamentos para fonoaudiologia, fisioterapia e avaliações de terapia ocupacional também devem ser feitos. Devido a déficits significativos de aprendizado e atenção, o aumento da frequência de tratamento pode ser favorável. A avaliação cuidadosa do andar é importante, assim como os encaminhamentos adequados para fisiatria, fisioterapia e ortopedia para explorar várias intervenções.

Dada a ampla gama de déficit motor, baixo tônus muscular e problemas relacionados à alimentação, a fisioterapia, a terapia ocupacional e de alimentação deve ser iniciada o mais cedo possível.

Anormalidades endócrinas devem ser consideradas e avaliadas quando clinicamente indicado.

Em resumo, avaliação abrangente e monitoramento regular de pacientes com síndrome de ADNP através de desenvolvimento e de sistemas órgãos são necessários para esclarecer a extensão e severidade de como a ADNP se desenvolve ao longo do tempo.


PESQUISA INVESTIGACIONAL

O maior objetivo da ADNP Kids Research Foundation (ADNP-KRF) é aumentar a conscientização e a compreensão científica e apoiar pesquisas para a descoberta de tratamentos terapêuticos clínicos eficazes, desenvolvimento de medicamentos e, eventualmente, uma cura.

Estabelecer a história natural da síndrome de ADNP é um dos principais objetivos da ADNP-KRF. É um passo importante para a elaboração de ensaios clínicos eficazes e poder apoiar o avanço de múltiplas possibilidades terapêuticas no futuro.

Em 2017, a ADNP-KRF lançou uma parceria de pesquisa com o Seaver Center for Autism no Mount Sinai para Pesquisa e Tratamento. Este inovador estudo da Síndrome de ADNP trabalha no desenvolvimento de abordagens de precisão para o tratamento de indivíduos com Síndrome de ADNP.

Após o lançamento do estudo com Seaver Center, a ADNP-KRF anunciou o avanço em direção ao ensaio clínico CP201 / NAP para a Síndrome de ADNP, em parceria com a Coronis Neurosciences para apoiar o 1º tratamento medicamentoso possível para a Síndrome de ADNP.

No início de 2018, a FDA concedeu a designação de medicamentos órfãos(Orphan Drug) para CP201 / NAP.

No outono de 2018, o ADNP-KRF participou da reunião do FDA Pre-IND para CP201 / NAP e testemunhou sua aprovação bem-sucedida para seguir adiante com o processo.

O ADNP-KRF também apóia a investigação de pesquisas sobre genoma na Universidade de Washington (TIGER) e estudos em andamento através da Universidade de Tel Aviv, Universidade de Antuérpia e Genética Cognitiva da Bélgica.

RECURSOS ASSOCIADOS À ADNP
https://ADNPkids.com (site informativo com histórias de pacientes)

https://www.facebook.com/groups/ADNPkids/ (Grupo privado internacional de apoio aos pais)

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/adnp-syndrome 1/2019


Autor para o site: Sandra Bedrosian-Sermone / ADNP Kids Research Foundation              

 
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